Проектирование шоссе «Москва — Нижний Новгород» началось в 1831 году; дорогу прокладывали преимущественно по прямой — как наикратчайший путь, минуя высокий окский берег и переправу в Муроме, а на нижегородском участке трасса прошла через лесные болота, почти лишённые населённых пунктов, что делало путешествие опасным. Строительство шоссе было воплощено в 1839–1843 годах; его общая протяжённость составила 383 версты, а путь из Нижнего Новгорода до Москвы занимал у путника около пяти дней. Нижегородский участок шоссе был впервые сдан в 1843 году, однако уже через два месяца эксплуатации вышел из строя: образовались колеи, мосты местами провалились, щебень ушёл в землю, а дорога до Москвы стала занимать более недели; шоссе закрыли на ремонт, и почтовое сообщение временно возобновилось по старому Владимирскому почтовому тракту.
Летом 1843 года инженер барон Андрей Иванович Дельвиг получил назначение на «исправление участка шоссе длиною в 49 верст» с широкими полномочиями, и в ноябре того же года переехал с супругой в Нижний Новгород для руководства ремонтными работами — дорога была нужна прежде всего ради сообщения Москвы с Нижегородской ярмаркой. Современная трасса М7 на нижегородском участке полностью соответствует исторической трассе XIX века: старинная дорога лежит под полосами движения в сторону Москвы, тогда как встречное направление строилось на месте старой обочины и рва.
Московское шоссе - тянется от Московского вокзала до Орловских двориков.
Название шоссе получило, очевидно, из-за направления дороги в сторону Москвы.